Namnet härstammar från stadens ursprungliga grekiska namn, Hydruntum efter den lilla floden Hydru som har sitt utlopp i hamnen. Staden hade mycket betydelse i den rebublikanska delen under romarriket, då den fungerade som hamnstad för transporter mellan Italien och Grekland. Under den senare delen av romartiden så tog staden Brindisi er och mer över denna funktion. Otranto återvann dock en del av sin betydelse då den blev ändstation på den Traianska vägen, Via Traiana (Trajan 98-117 e. Kr.).
